Dr Gregory House jest geniuszem medycyny i mizantropem, który przewodzi zespołowi diagnostów w szpitalu klinicznym Princeton-Plainsboro w New Jersey. Fabuła większości odcinków polega na przedstawieniu dochodzenia do właściwego rozpoznania choroby u jednego z pacjentów. Najczęściej rozpoczyna je poprzedzająca czołówkę scena poza szpitalem, przedstawiająca występowanie objawów. Typowy odcinek przedstawia działania zespołu próbującego zdiagnozować chorobę i wyleczyć ciężko chorego pacjenta. Próby te często są bezskuteczne do momentu, gdy stan pacjenta staje się krytyczny. Oddział House’a zazwyczaj leczy pacjentów, którzy korzystali już z pomocy innych lekarzy, ale nie zostali przez nich właściwie zdiagnozowani. House ma w zwyczaju odrzucać przypadki, które uważa za nieciekawe. Konstrukcja fabuły zasadza się bardziej na zderzeniu niekonwencjonalnych teorii i praktyk medycznych House’a z reakcjami na nie innych postaci niż na zawiłych szczegółach leczenia.